Początki Collegium Maius wiążą się z rokiem 1400, kiedy nastąpiła odnowa Akademii Krakowskiej. Wtedy od rodziny Pęcherzów z Rzeszotar król polski Władysław Jagiełło wykupił za 600 grzywien, pochodzących z zapisu królowej Jadwigi, narożną jednopiętrową kamienicę.
Budowla była powiększana w ciągu XV wieku poprzez wykup sąsiednich budynków. Ostatecznie budynki połączono po pożarze w 1492 roku oraz dobudowano do nich nowe piętra. Wewnętrzny dziedziniec otoczono wówczas arkadowymi krużgankami o późnogotyckich, kryształowych sklepieniach. W 1507 budowę dachów nadzorował z ramienia uniwersytetu Mikołaj z Koprzywnicy. Budowniczy Marek zbudował wówczas szczyt nad aulą oraz położył dachówkę na poszyciu dachu. Nazwy Collegium Maius używano od połowy XV w.