Trzecie przygody tytułowego byłego policjanta rozgrywają się w kilka lat po wydarzeniach z poprzednich gier. Max, gliniarz po przejściach, spędza wolny czas na włóczeniu się po barach i unikaniu kłopotów. Niestety, tego bohatera problemy znajdują same. Na skutek pewnych nowojorskich perypetii, Payne wyrusza do brazylijskiego miasta Sao Paulo, aby przyjąć posadę ochroniarza wyjątkowo bogatej rodziny. Okazuje się, że ta pozornie niezobowiązująca posadka będzie wymagała od Maksa skorzystania ze wszystkich jego umiejętności. Fabuła Max Payne 3 została podana za pomocą dynamicznych scenek, które nawiązują jednak do komiksowych wstawek z pierwszej i drugiej części serii. Nowa przygoda to także mieszanka aktualnych zdarzeń z Sao Paulo oraz wspomnień Maksa z Nowego Jorku. Dzięki temu Rockstar był w stanie dać fanom namiastkę klimatu z gier studia Remedy, a jednocześnie pokazać nowe środowisko: południowoamerykańskie miasto opanowane przez korupcję i przestępczość. W tym starciu Max zmaga się z brutalnymi gangami i organizacjami paramilitarnymi.