Akcja toczy w Stanach Zjednoczonych. Fabuła opowiada o losach zakładu dla obłąkanych, zlokalizowanego w stanie Kolorado. Przez długie lata budynek ten stał opuszczony, ale niedawno wykupiła go korporacja Murkoff, która otworzyła w tym miejscu ośrodek badawczy. W Outlast wcielamy się w dziennikarza o imieniu Miles Upshur, który dostaje cynk, że w zakładzie dzieją się dziwne rzeczy. Chcąc odkryć prawdę, włamuje się on do ośrodka i szybko odkrywa, że na miejscu przeprowadzane są nie tylko zakazane eksperymenty medyczne, ale również bluźniercze rytuały. Bez żadnej broni, wyposażony wyłącznie w kamerę i kilka zapasowych baterii, Miles wkracza do budynku, który wita go krwawymi scenami niedawnej masakry. Ktoś – lub coś – zabija pensjonariuszy i personel ośrodka, a jedyni żyjący świadkowie tych przerażających zbrodni są zbyt mocno zaburzeni, by służyć jakąkolwiek pomocą.