Akcja filmu Kowboje i obcy rozgrywa się w 1873 roku. Samotny, nieznajomy kowboj Jake (Daniel Craig) przybywa do miasteczka Absolution znajdującego się pośrodku pustkowia. Mieszkańcy nie są zadowoleni z jego wizyty. W tym miejscu obcy nie są mile widziani, a sami mieszkańcy robią tylko to, co rozkaże im pułkownik Dolarhyde (Harrison Ford). W miasteczku niepodzielnie rządzi strach. Jeśli mieszkańcom wydawało się, że wiedzą o nim wszystko, to nadchodzące wydarzenia brutalnie to zmienią. Z nieba przybywają tajemnicze istoty, które zaczynają porywać ludzi. W panice mieszkańcy zwracają się o pomoc do obcego, którego wcześniej odrzucili. Ten wspólnie z Elli (Olivia Wilde) organizuje drużynę, która stanie do walki z kosmicznymi najeźdźcami...