Za scenariusz Deadpool: The Video Game odpowiada Daniel Way, współautor komiksów takich serii komiksowych jak Wolverine: Origins, Deadpool i Starr the Slayer. Wstępem do fabuły jest uprowadzenie pracowników studia High Moon. Porywaczem okazuje się Deadpool, który od deweloperów żąda stworzenia najlepszej gry o superbohaterach z nim samym w roli głównej. W trakcie zabawy gracze śledzą perypetie herosa, który podejmuje się zabicia Chance'a White'a, skorumpowanego magnata medialnego. Plany krzyżuje mu jednak Mister Sinister, co kosztuje Deadpoola sporo pieniędzy. Najemnik chce się zemścić. Przystaje więc na współpracę z X-Menami i zostaje wysłany na Genoshę, wyspę mutantów, gdzie Sinister zbiera nowe DNA pragnąc wykorzystać je do stworzenia nowej armii.