Elwood Blues (Dan Aykroyd) opuszcza więzienie po 18-letniej odsiadce. W międzyczasie wiele się zmieniło: jego brat Jake zginął podczas próby ucieczki, nie żyje również ich przybrany ojciec Curtis, a sierociniec, w którym się wychował, został zamknięty. Siostra Mary (Kathleen Freeman) pracuje aktualnie w szpitalu i powierza tymczasowej opiece Elwooda niesfornego chłopca imieniem Buster (J. Evan Bonifant). Elwood zabiera chłopca i namawia muzyków ze starego zespołu do wznowienia działalności. Dołącza do nich dobrze zapowiadający się wokalista, barman Mack McTeer (John Goodman) oraz, z początku stojący po przeciwnej stronie, komendant policji Cab Chamberlain (Joe Morton), syn Curtisa. Wspólnie wyruszają na konkurs zespołów bluesowych do Luizjany organizowany przez królową Moussette (Erykah Badu). Muzyków ściga rosyjska mafia, policja oraz prawicowi ekstremiści