Akcja DMC: Devil May Cry toczy się równolegle w dwóch światach ludzkim i piekielnym (Limbo), skąd przez międzywymiarowe bramy przedostają się hordy demonów. Niebezpieczeństwu stawić czoła może tylko bezkompromisowy i żądny zemsty wojownik. Gracze wcielają się w postać Dantego, młodzieńca o trudnym i wybuchowym charakterze żyjącego nieco na uboczu społeczeństwa. Jego nietuzinkowe umiejętności w posługiwaniu się wszelkiego rodzaju bronią okazują się bezcenne w obliczu zagrożenia z innego wymiaru. Właściwa gra rozpoczyna się niedługo po tym jak Dante zostaje zaatakowany przez potężnego demona zwanego Łowcą, zaś pomoc w wyjściu z opresji ofiarowuje mu tajemnicza dziewczyna o imieniu Kat.