Ashitaka, młody książę ludu Emishi, ratuje swoją wioskę przed Nago, zaklętym w demona bóstwem-dzikiem. Jego poświęcenie okazuje się brzemienne w skutkach: przypłaca je on klątwą, którą obłożył go umierający bóg. Ashitaka zostaje wysłany przez starszyznę wioski do krain zachodnich, skąd przybył Nago, by dowiedzieć się co spowodowało przemianę bóstwa w demona. Ma także spróbować zdjąć rzucone na siebie przekleństwo. W czasie swojej podróży dociera on do żelaznego miasta zarządzanego przez panią Eboshi. Mieszkańcy miasteczka trudnią się wyrobem żelaza i broni, żyją jednak w otwartym konflikcie z siłami natury: aby miasto mogło działać, konieczne jest karczowanie okolicznych lasów, na co nie godzą się mieszkające w nich bóstwa i zwierzęta. Mieszkańców lasu reprezentuje między innymi San: ludzkie dziecko wychowane przez wilczycę. San zna ludzki język, jednak brzydzi się ludźmi, a sama uważa się za wilczycę.