Akcja Splinter Cell: Double Agent umiejscowiona została w 2008 roku – dwanaście miesięcy po wydarzeniach opowiedzianych w poprzedniczce, noszącej podtytuł Chaos Theory. Główny bohater, Sam Fisher, uległ niezwykłej transformacji. Z prawego człowieka i tajnego agenta starającego się, by na świecie panowało jedynie dobro, zmienił się w ogolonego na łyso złoczyńcę odsiadującego dwudziestoletni wyrok. Jednak cała ta sytuacja to tylko niezwykle udana mistyfikacja. Mianowicie, Sam został podwójnym agentem, mającym rozpracować groźną grupę terrorystyczną. W tym celu przeniknie do wewnętrznych struktur szajki i postara się „rozsadzić” ją właśnie z tejże perspektywy.