Call of Duty: Black Ops II przedstawia niecodzienne dla serii okoliczności. W 2025 roku wybucha nowa zimna wojna, w której po przeciwnych stronach barykady stają Stany Zjednoczone oraz Chiny. Gra toczy się o tzw. metale ziem rzadkich, a więc surowce niezbędne do produkcji drogiej elektroniki, czy też do wykorzystania alternatywnych źródeł energii. Głównym bohaterem gry jest David Mason (potomek znanego z pierwszej części Black Ops Alexa Masona), a jego nemezis zostaje Nikaraguańczyk Raul Menendez. Gra jest bezpośrednim sequelem Call of Duty: Black Ops, dlatego znajdziemy w niej liczne retrospekcje wydarzeń z lat 80-tych ubiegłego wieku, a także bohaterów znanych z przeszłości. Poza Alexem Masonem powraca także Frank Woods.