Kameleon Rango przez nieuwagę właściciela trafia na pustynię Mojave. Dociera do miasteczka Dirt, którego mieszkańcom dają się we znaki pragnienie i drapieżnicy - jastrząb oraz wąż. Rango czuje, że ma szansę zostać bohaterem. Z udomowionej jaszczurki przemienia się w dzielnego stróża prawa. Z pomocą nowych znajomych chce oczyścić osadę z typów spod ciemnej gwiazdy.