W Medal of Honor gracz zostaje wysłany do Afganistanu, gdzie przyjdzie mu na przemian wcielać się w żołnierzy dwóch oddziałów. Pierwszy z nich to tzw. Tier 1 elitarna jednostka antyterrostyczna, realizująca rozkazy samego National Command Authority - amerykańskiego organu składającego się z prezydenta USA i sekretarza obrony narodowej, zobligowanego do podejmowania najistotniejszych decyzji strategicznych np. w kwestii rozpoczęcia ataku nuklearnego. Jako żołnierze Tier 1 przeprowadzamy ciche i precyzyjne operacje głęboko na terytorium wroga. Drugi oddział, którego członkami przyjdzie nam pokierować to U.S Rangers. Jednostki te działają niczym młot bojowy i nie zawracają sobie głowy jakimikolwiek subtelnościami. Działają ostro i nie odpuszczają, nim nie zmiotą celów z powierzchni ziemi. Naprzemienne wcielanie się w żołnierzy dwóch tak odmiennych oddziałów zapewnia dużą różnorodność doznań.